發(fā)布日期：2024-7-10 18:13:22
生物材料因其良好的綜合力學(xué)性能及優(yōu)異的生物相容性，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于骨科、口腔科、皮膚組織工程、心血管等領(lǐng)域［1］，在疾病的診斷治療、創(chuàng)傷的替換修復(fù)或誘導(dǎo)再生等方面應(yīng)用廣泛［2］。生物材料在骨科疾病治療中發(fā)揮重要作用，常見(jiàn)植入物材料包括生物陶瓷、不銹鋼、鈦、鎂、鈷合金、醫(yī)用超高分子量聚乙烯材料等。
鈦是一種重要的金屬元素，密度為4.51g/cm3，接近人體硬組織，且其生物相容性、耐腐蝕性和抗疲勞性能優(yōu)于不銹鋼材料、鈷合金材料等。鈦合金是目前最佳的金屬醫(yī)用材料之一，在骨科領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。
然而，作為骨科常用植入物材料，鈦及鈦合金依然存在許多不足，比如：“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)［3］，強(qiáng)度較低、表面耐磨性能較差，Ti-6Al-4V等傳統(tǒng)鈦合金中所含的鋁、釩等元素對(duì)機(jī)體存在潛在危害［4］等，因此，仍需要開(kāi)發(fā)高性能的生物醫(yī)用鈦合金來(lái)滿足臨床應(yīng)用需求。本文從鈦及鈦合金力學(xué)性能、耐腐蝕耐磨性能、成骨性能、抗菌性能等方面闡述鈦及鈦合金最新研究進(jìn)展，并對(duì)未來(lái)生物醫(yī)用鈦合金研究方向進(jìn)行展望。
1、微觀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及發(fā)展階段
自2０世紀(jì)以來(lái)，金屬植入物已在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。作為體內(nèi)臨時(shí)或永久植入物，金屬材料成為骨科手術(shù)中不可分割的組成部分。金屬材料與其他非金屬材料相比，具有許多優(yōu)點(diǎn)：高拉伸強(qiáng)度、高韌性，較好的耐沖擊性、延展性及成型加工性能，性能穩(wěn)定等。因此，將金屬材料作為植入物材料的趨勢(shì)不會(huì)改變。
鈦?zhàn)鳛橐环N雙相的同素異形體，在室溫時(shí)，以密排六方（HCP）結(jié)構(gòu)形式存在，稱(chēng)為α型；在883℃時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)?beta;型體心立方（BCC）結(jié)構(gòu)。鈦合金的平衡和亞穩(wěn)定狀態(tài)分為5種合金類(lèi)別：近α、α、α＋β、近β和β。
醫(yī)用鈦及鈦合金發(fā)展可分為3個(gè)階段：初始階段以純鈦和Ti-6Al-4V合金為代表。純鈦具有α型結(jié)構(gòu)，2０世紀(jì)4０年代，研究人員發(fā)現(xiàn)純鈦植入老鼠股骨后未引起不良反應(yīng)，后進(jìn)一步證實(shí)純鈦具有良好生物相容性。2０世紀(jì)6０年代，純鈦?zhàn)鳛榭谇恢踩胛飸?yīng)用于臨床，后作為外科植入物材料不斷發(fā)展。但由于純鈦強(qiáng)度較低，耐磨損性能差，影響了其在較大承載力部位的應(yīng)用。Ti-6Al-4V合金組織類(lèi)型是α＋β型，起初應(yīng)用于航空航天領(lǐng)域，在2０世紀(jì)7０年代被制成接骨板、髓內(nèi)釘、關(guān)節(jié)置換物等材料用于外科創(chuàng)傷修復(fù)或關(guān)節(jié)替換。Ti-6Al-4V合金較純鈦強(qiáng)度更高，同時(shí)具有良好的加工性能，被廣泛用于生物醫(yī)用領(lǐng)域。但是，Ti-6Al-4V合金材料中所含的鋁、釩元素被認(rèn)為對(duì)生物具有危害性。研究顯示，釩化物可影響各種三磷酸腺苷酶、蛋白激酶、核糖核酸酶和磷酸酯酶活性［5］，鋁元素可導(dǎo)致骨軟化病或引起貧血、神經(jīng)紊亂等癥狀［6］，同時(shí)以鋁鹽形式造成器官損傷。植入鈦合金發(fā)展的第2階段以Ti-6Al-7Nb和Ti-5Al-2.5Ｆｅ為代表，組織類(lèi)型為新型α＋β型合金。這類(lèi)新型合金以鐵、鈮元素取代了有毒性的釩元素，彈性模量與純鈦和Ti-6Al-4V相近，強(qiáng)度也有所提高。1985年瑞士Ｓｕｌｚａｒ公司利用Ti-6Al-7Nb合金制造了髖關(guān)節(jié)假體股骨柄，在臨床得以應(yīng)用。而Ti-5Al-2.5Ｆｅ合金因冶金質(zhì)量、加工性能欠佳等問(wèn)題而在應(yīng)用方面受到局限。第3階段為不含鋁、釩元素的低彈性模量新型β型鈦合金材料，包括以Ti-13Nb-13Zr，Ti-12Ｍｏ-6Zr-2Ｆｅ和Ti-15Ｍｏ為代表的β型或近β型鈦合金。它們具有強(qiáng)度高、生物相容性好、彈性模量更接近人體骨骼等優(yōu)點(diǎn)。1994年，美國(guó)研制的Ti-13Nb-13Zr合金是最早被正式列入國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的近β型醫(yī)用鈦合金，隨后又研制出亞穩(wěn)態(tài)β型Ti-12Ｍｏ-6Zr-2Ｆｅ合金，在2０００年被Ｓｔｒｋｅｒ公司用作制備髖關(guān)節(jié)假體的股骨柄，并在臨床中應(yīng)用。除此之外，有多種新型β型鈦合金材料用作制備人工牙齒根、螺釘、接骨板、植入棒等植入材料。目前臨床仍以純鈦和Ti-6Al-4V合金為主流應(yīng)用材料，但新型β型鈦合金因具有更低的彈性模量和更好的生物相容性成為研究的熱點(diǎn)，是最有應(yīng)用前景的生物醫(yī)用鈦合金。
2、力學(xué)性能特點(diǎn)
鈦合金作為常用的骨科植入物材料，與不銹鋼材料和鈷合金材料相比，彈性模量有所降低，但和骨骼相比仍較高。植入體內(nèi)后仍存在“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)，會(huì)引起骨密度降低并增加植入物植入失敗風(fēng)險(xiǎn)。為滿足骨科領(lǐng)域?qū)χ踩胛锊牧系蛷椥阅Ａ啃枨�，研究人員進(jìn)行大量研發(fā)工作，制備了具有優(yōu)異綜合性能的鈦合金材料。
2.1低彈性模量鈦合金
合金化處理是改善醫(yī)用鈦合金力學(xué)性能的主要方法，選擇添加元素需要遵守的原則有：元素?zé)o毒性、不致敏性并且可改善合金的力學(xué)性能。近年來(lái)所研發(fā)的新型β鈦合金主要有Ti-Nb系合金、Ti-Ｍｏ系合金、Ti-Zr系合金和Ti-Ｔａ系合金。與其他體系β鈦合金相比，這些體系的β鈦合金彈性模量更低，更接近于人骨的彈性模量。它們用生物相容性好，無(wú)毒的Nb，Ｍｏ，Zr，Ｔａ等元素取代了Al和Ｖ，更適合作為骨科植入物材料。已研制成功的部分醫(yī)用鈦合金有：Ti-13Nb-13Zr，Ti-2０Nb-０.5Ｒｕ，Ti-2０Nb-1.０Ｒｕ，Ti-24Nb-4Zr-8Ｓｎ，Ti-25Nb，Ti-25Nb-1Ｓｎ-2Ｃｒ，Ti-29Nb-2Ｍｏ-6Zr，Ti-3０Nb-32Zr，Ti-32Nb-2Ｓｎ，Ti-35Nb-7Zr-5Ｔａ，Ti-35Nb-2Ｔａ-3Zr，Ti-7Ｍｏ，Ti-15Zr-15Ｍｏ，Ti-15Zr-2０Ｍｏ，Ti-2０Zr-1０Ｍｏ，Ti-1０Ｆｅ-1０Ｔａ等。合金材料制備工藝及力學(xué)性能見(jiàn)表1 ［7-21］。
長(zhǎng)期以來(lái)，Ti-Nb系合金由于高生物相容性、低彈性模量等特點(diǎn)使其作為骨科植入物候選材料而引起關(guān)注。Nb作為合金元素加入，可使Ti-Nb合金彈性模量降低。基于Ti-Nb系統(tǒng)，通過(guò)添加不同含量及不同種類(lèi)的β相穩(wěn)定元素，研制出三元、四元Ti-Nb合金。它們具有不同的彈性模量、抗拉強(qiáng)度等力學(xué)性能。雖然研究人員對(duì)Ｍｏ元素的生物相容性存在擔(dān)憂［22］，但是Ｍｏ元素作為β相穩(wěn)定劑，可制備出具有高拉伸強(qiáng)度和較低彈性模量的Ti-Ｍｏ合金。除此之外，添加了無(wú)毒元素Ｆｅ和Ｔａ的Ti-1０Ｆｅ-1０Ｔａ合金，由于Ｔａ元素的添加，合金材料同樣顯示出較低的彈性模量。
2.2多孔鈦合金
制備具有優(yōu)異綜合力學(xué)性能的鈦合金材料，除加入不同合金化元素外，還可通過(guò)制備多孔結(jié)構(gòu)來(lái)達(dá)到這一目的。常用的制備多孔材料方法包括：發(fā)泡法、粉末冶金法、纖維燒結(jié)法、等離子噴涂法、凝膠注模成型法、激光打孔技術(shù)［23］、3Ｄ打印技術(shù)［24］等。制備多孔鈦合金材料時(shí)，應(yīng)在降低鈦合金材料彈性模量同時(shí)保證其具有適宜的強(qiáng)度。目前，研究者研發(fā)出如Ti-6Al-4V多孔合金、Ti-3Ｃｕ多孔合金、Ti-Ａｇ／Ｔｉ徑向梯度多孔復(fù)合材料、Ti-2Ｃｕ-4Ｃａ多孔合金、Ti-35Zr-28Nb多孔合金等，不難看出，此類(lèi)材料顯示出比合金化處理更低的彈性模量，見(jiàn)表2［25-32］。
除此之外，Ｇｕｏ等［33］通過(guò)放電等離子體燒結(jié)技術(shù)，將Ｔｉ和磷酸三鈣（α-ＴＣＰ）混合粉末覆蓋在Ｔｉ網(wǎng)孔上，制備了Ｔｉ／α-ＴＣＰ／Ｔｉ網(wǎng)狀復(fù)合材料，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Ｔｉ含量為7０％（質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同）的Ｔｉ／α-ＴＣＰ具有最佳的力學(xué)性能，7０Ｔｉ／α-ＴＣＰ／Ｔｉ網(wǎng)狀復(fù)合材料的彈性模量為3０ＧＰａ，抗壓強(qiáng)度為589ＭＰａ。α-ＴＣＰ作為一種促進(jìn)新骨形成的添加劑，顯示出良好的生物活性及生物相容性，使該復(fù)合材料作為植入物材料方面具有良好潛在應(yīng)用價(jià)值。
臨床中采用的固定骨折部位的接骨板常具有較高的彈性模量和較高強(qiáng)度，鈦合金作為常用材料能夠?yàn)楣钦劢M織提供穩(wěn)定力學(xué)支撐，防止損傷的再次發(fā)生。
從表1可看出人骨組織具有較低的彈性模量，傳統(tǒng)鈦合金因彈性模量遠(yuǎn)大于骨組織將會(huì)承擔(dān)較多的載荷，骨組織將會(huì)長(zhǎng)期處于較低的應(yīng)力水平，骨折康復(fù)的后期，骨組織如得不到足夠的力學(xué)刺激而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，從而易再次發(fā)生骨折。從生物力學(xué)性能角度考慮，鈦合金材料與人骨組織模量和強(qiáng)度越接近，“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)越小，越有利于骨組織的修復(fù)和重建［34-37］。鈦合金材料中，Ti-13Nb-13Zr，Ti-3０Nb-32Zr，Ti-35Nb-2Ｔａ-3Zr，Ti-35Nb-7Zr-5Ｔａ等材料具有低于6０ＧＰａ的彈性模量。多孔結(jié)構(gòu)鈦合金材料，如：多孔Ｔｉ、多孔Ti-6Al-4V、多孔Ti-3Ｃｕ、多孔Ti-2Ｃｕ-4Ｃａ、多孔Ti-35Zr-28Nb、徑向梯度多孔Ti-Ａｇ／Ｔｉ等材料具有1.8～16.8ＧＰａ的彈性模量。圖1中為通過(guò)3Ｄ打印技術(shù)制備多孔Ti-6Al-4V材料的數(shù)據(jù)重建圖像。值得一提的是，3Ｄ打印技術(shù)制備多孔鈦合金材料是目前研究的一個(gè)熱點(diǎn)，通過(guò)3Ｄ打印技術(shù)可對(duì)多孔結(jié)構(gòu)孔徑和孔隙率進(jìn)行精確控制，這些因素可使其彈性模量處于更低的水平。
3、耐腐蝕性能
鈦合金表面通常會(huì)生成穩(wěn)定、結(jié)合牢固的氧化膜，這是鈦合金具有耐腐蝕性能的主要原因。由于植入體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，體液中存在的氯離子及蛋白質(zhì)等物質(zhì)可對(duì)氧化膜造成腐蝕，引起溶解和剝離，從而影響鈦合金耐腐蝕性。因此，提高鈦合金的耐腐蝕性能，同時(shí)避免改變鈦合金自身的力學(xué)性能，對(duì)其進(jìn)行表面改性處理成為目前研究熱點(diǎn)。
電泳沉積法是材料表面制備涂層的常用方法。根據(jù)沉積過(guò)程中懸浮膠液的組成和工作面所帶電荷的不同可分為陽(yáng)極電沉積和陰極電沉積，陰極電泳沉積可以制備出有優(yōu)異耐腐蝕性能的涂層。Ｍａｈｌｏｏｊｉ等［38］通過(guò)在Ti-6Al-4V表面用電泳沉積法制備殼聚糖（ＣＳ）-生物活性玻璃（ＢＧ）復(fù)合涂層，以增強(qiáng)鈦合金表面的耐腐蝕性能及生物活性。結(jié)果顯示，與ＣＳ-０.5ｇ／ＬＢＧ和ＣＳ-1ｇ／ＬＢＧ涂層相比，ＣＳ-1.5ｇ／ＬＢＧ涂層顯示出最高的腐蝕電位（＋（０.22±０.1）Ｖ）和最小的鈍化電流密度（（2±０.32）×1０-7Ａ／cm2）。研究證實(shí)，該涂層可有效提高Ti-6Al-4V的耐腐蝕性。Ｓｉｎｇｈ等［39］利用電泳沉積法在Ti-13Nb-13Zr表面制備摻有羥基磷灰石（ＨＡ）、殼聚糖（ＣＳ）的氧化鐵（Ｆｅ3Ｏ4）復(fù)合涂層。在添加不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)（1％，3％和5％）Ｆｅ3Ｏ4的ＨＡ-Ｆｅ3Ｏ4-ＣＳ復(fù)合涂層中，ＨＡ-1Ｆｅ3Ｏ4-ＣＳ復(fù)合涂層顯示出最好的耐腐蝕性能，具有最高的腐蝕電位（-3０9ｍＶ）和最低的腐蝕電流密度（０.０59×1０-6μA/cm2）。
此外，也有研究人員通過(guò)在ＮｉＴｉ合金表面利用電泳沉積法制備了氧化石墨烯／銀（ＧＯ-Ａｇ）納米復(fù)合涂層［4０］，該涂層相比裸露的ＮｉＴｉ合金表面及氧化石墨烯納米涂層，顯示出低的腐蝕電流密度（０.０2μA/cm2）以及較高的腐蝕電位（０.０8Ｖ），說(shuō)明ＧＯ-Ａｇ納米復(fù)合涂層相比裸露的ＮｉＴｉ合金表面具有更好的耐腐蝕性、更低的腐蝕速率和更高的保護(hù)效率。Ｃｈｅｌｌａｐａ等［41］利用同種方法制備ＳｉＯ2-ＺｎＯ復(fù)合涂層，相比于對(duì)照組Ti-6Al-4V表面，該復(fù)合涂層顯示出優(yōu)秀的耐腐蝕性能，其腐蝕電位達(dá)到3.673ｍＶ，腐蝕電流密度達(dá)到０.０51mA/cm2。
碳類(lèi)材料制成的薄膜因其優(yōu)秀的生物相容性、耐腐蝕性以及化學(xué)惰性而被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域［42-43］。Ｙａｎｇ等［44］先使用了微弧氧化（ＭＡＯ）技術(shù)在鈦基底上制備了ＭＡＯ涂層結(jié)構(gòu)，后在此基礎(chǔ)上應(yīng)用混合束磁控濺射技術(shù)、電磁過(guò)濾陰極電弧復(fù)合濺射技術(shù)、等離子體增強(qiáng)化學(xué)氣相沉積技術(shù)分別制備了類(lèi)金剛石碳薄膜（ＤＬＣ）、類(lèi)石墨碳（ＧＬＣ）薄膜、厚類(lèi)金剛石碳（ＰＥ-ＤＬＣ）薄膜。各材料的極化曲線如圖2所示。
從圖中可以看出，ＧＬＣ薄膜腐蝕電位達(dá)到-０.０18Ｖ，腐蝕電流密度為2.38×1０-9Ａ／ｃｍ2，與其他實(shí)驗(yàn)組相比，顯示出最好的潛在耐腐蝕傾向。
除上述方法制備耐腐蝕涂層外，有研究通過(guò)化學(xué)氣相沉積法、離子束沉積法、陽(yáng)極氧化法等在鈦合金表面制備不同成分的涂層或膜結(jié)構(gòu)，這些涂層或膜結(jié)構(gòu)顯示出對(duì)基底材料耐腐蝕性能不同程度的改善，見(jiàn)表3［38-41，44-48］。從表中可以看出，最新研究中主要通過(guò)表面改性技術(shù)來(lái)抑制基底材料在溶液中的腐蝕速率，從而降低在植入生物體初期腐蝕過(guò)程過(guò)快發(fā)生，避免對(duì)基底材料造成機(jī)械應(yīng)力的損失，進(jìn)而能夠更好地應(yīng)用于生物環(huán)境。衡量耐腐蝕性能的有效指標(biāo)有腐蝕電流密度和腐蝕電位，降低材料表面的腐蝕電流密度、提高腐蝕電位是制備耐腐蝕材料研究的關(guān)鍵。
4、成骨性能
醫(yī)用鈦合金材料表面與組織接觸后，在分子和細(xì)胞水平上完成骨整合、骨生長(zhǎng)。鈦合金材料材質(zhì)、表面構(gòu)型均可對(duì)細(xì)胞的黏附、分化及生長(zhǎng)產(chǎn)生影響。相關(guān)研究表明，可在鈦合金表面進(jìn)行功能化改性來(lái)促進(jìn)成骨過(guò)程，可添加物質(zhì)有無(wú)機(jī)材料、有機(jī)材料、藥物等。還可通過(guò)改變鈦合金表面構(gòu)型促進(jìn)成骨。
4.1無(wú)機(jī)材料
4.1.1鎂
鎂近年得到了廣泛的關(guān)注和研究。鎂離子可促進(jìn)植入部位骨再生，并可在體內(nèi)降解。研究表明鎂離子可通過(guò)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖、分化，提高堿性磷酸酶活性及加速礦物質(zhì)沉積促進(jìn)骨形成，同時(shí)可抑制破骨細(xì)胞的分化和活性［49］。ＡｂｄAl-ｈａｙ等［5０］利用旋涂技術(shù)在堿處理后的鈦表面上制備鎂／聚氨酯涂層（Ｇ6）并通過(guò)細(xì)胞增殖和堿性磷酸酶活性測(cè)定實(shí)驗(yàn)證實(shí)：Ｇ6樣品與單純堿處理的樣品（Ｇ2）和堿處理后涂覆聚氨酯的樣品（Ｇ4）相比，5天后，Ｇ6樣品的ＭＣ3Ｔ3-Ｅ1細(xì)胞光密度值（1.39０±０.００6）顯著高于Ｇ2樣品（1.０7０±０.０25）和Ｇ4樣品（1.19０±０.００5）。說(shuō)明Ｇ6樣品ＭＣ3Ｔ3-Ｅ1細(xì)胞顯著增加（Ｐ＜０.０5）。經(jīng)8天和14天后Ｇ6樣品堿性磷酸酶定量結(jié)果分別為（０.4００±０.００7）Ｕ／ｍｇ和（０.63０±０.００6）Ｕ／ｍｇ，該樣品顯示出最高的成骨活性（Ｐ＜０.０5）。以上結(jié)果證明涂層中釋放的鎂離子對(duì)ＭＣ3Ｔ3-Ｅ1細(xì)胞的增殖和分化具有積極促進(jìn)作用。
4.1.2鍶
鍶離子可通過(guò)激活Ｗｎｔ／β-ｃａｔｅｎｉｎ和Ｒａｓ／ＭＡＰＫ信號(hào)通路促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞中ＥＲＫ1／2和ｐ38的磷酸化，上調(diào)成骨細(xì)胞標(biāo)記基因（Ｒｕｎｘ2，ＢＭＰ-2，ＯＣＮ，ＯＰＮ等）表達(dá)，并提高堿性磷酸酶活性及細(xì)胞外基質(zhì)礦化，進(jìn)而促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。
Ｚｈａｎｇ等［51］研究了摻入鍶元素的仿生介孔涂層（ＭＰｓ-Ｓｒ）的成骨特性，通過(guò)高電流陽(yáng)極氧化法制備二氧化鈦介孔結(jié)構(gòu)，并以不同的水熱處理時(shí)間控制Ｓｒ的
負(fù)載量。在15０℃下加熱2０，4０，9０ｍｉｎ后樣品分別標(biāo)記為ＭＰｓ-Ｓｒ2０，ＭＰｓ-Ｓｒ4０，ＭＰｓ-Ｓｒ9０。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，負(fù)載Ｓｒ的介孔結(jié)構(gòu)可促進(jìn)ＭＣ3Ｔ3-Ｅ1細(xì)胞的附著和擴(kuò)散。對(duì)各樣品上ＭＣ3Ｔ3-Ｅ1細(xì)胞膠原蛋白分泌量和細(xì)胞外基質(zhì)礦化進(jìn)行定量分析，以光密度值表示。ＭＰｓ-4０Ｓｒ涂層顯示出最高的成骨細(xì)胞Ⅰ型膠原蛋白分泌水平（7天：０.3０±０.０2；14天：０.7０±０.０4）和成骨細(xì)胞胞外基質(zhì)礦化（7天：０.71±０.０6；14天：1.22±０.11），表明ＭＰｓ-Ｓｒ4０樣品促進(jìn)骨整合作用最強(qiáng)（Ｐ＜０.０5）。因此，推測(cè)鍶有促進(jìn)骨愈合及骨生長(zhǎng)的可能。
4.1.3硅
硅元素可影響骨基質(zhì)中膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的分泌，硅離子可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化并促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌Ⅰ型膠原蛋白，并通過(guò)激活ＡＭＰＫ／ＥＲＫ2／3和ＰＩ3Ｋ／Ａｋｔ通路促進(jìn)成骨及血管生成。
Ｗａｎｇ等［52］采用陽(yáng)極氧化法在鈦基底上制備二氧化鈦納米管結(jié)構(gòu)，后基于不同的處理時(shí)間（2，5，8ｍｉｎ），采用電子束蒸發(fā)（ＥＢＥ）技術(shù)在二氧化鈦納米管圓盤(pán)上涂覆硅酸鹽，制備了ＥＢＥ-2，ＥＢＥ-5，ＥＢＥ-83種樣品，硅元素質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為０.81％，4.13％，5.93％。結(jié)果顯示，7天后，與其他材料相比，ＭＣ3Ｔ3-Ｅ1細(xì)胞在ＥＢＥ-8樣品表面具有最高的數(shù)量（Ｐ＜０.０5），光密度值為1.8０±０.13。ＥＢＥ-8樣品與純鈦相比，成骨相關(guān)基因ｍＲＮＡ表達(dá)水平更高（Ｐ＜０.０1），以ＧＡＰＤＨ標(biāo)準(zhǔn)化后，AlＰ，Ｒｕｎｘ2，Ｃｏｌ-1，ＯＰＮ，ＯＣＮ在14天時(shí)表達(dá)量分別為：０.75±０.11，０.74±０.０6，1.０2±０.０4，1.2０±０.０9，1.56±０.15。該結(jié)果表明涂覆硅元素的二氧化鈦納米管結(jié)構(gòu)具有刺
激ＭＣ3Ｔ3-Ｅ1細(xì)胞的成骨分化的能力，其中ＥＢＥ-8樣品成骨活性最佳。
Ｌｉ等［53］通過(guò)電化學(xué)沉積方法在鈦植入物表面覆蓋ＳｉＣ-ＨＡ納米顆粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，相比于二氧化鈦表面，ＳｉＣ-ＨＡ涂覆的二氧化鈦表面可有效促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附。ＳｉＣ-ＨＡ涂層材料使細(xì)胞外基質(zhì)中鈣離子的沉積量（（16.０±1.5）ｍｇ／ｄＬ）及骨鈣素生成量（（61.7±3.1）ｎｇ／ｍＬ）相比二氧化鈦表面（（11.０±1.4）ｍｇ／ｄＬ，（13.9±０.7）ｎｇ／ｍＬ）顯著增加。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在ＳｉＣ-ＨＡ涂覆的二氧化鈦表面接種后，堿性磷酸酶、骨形態(tài)發(fā)生蛋白和Ｒｕｎｘ2的ｍＲＮＡ表達(dá)水平（4.69±０.2０，4.69±０.2０，4.０9±０.19）比對(duì)照組（1.52±０.13，1.3０±０.14，1.82±０.13）顯著升高。進(jìn)行鼠類(lèi)實(shí)驗(yàn)后，通過(guò)3Ｄ斷層攝影技術(shù)，對(duì)21天和54天后相對(duì)骨體積／總體積（ＢＶ／ＴＶ）、骨小梁數(shù)（Ｔｂ.Ｎ）、骨小梁分離度（Ｔｂ.Ｓｐ）、骨小梁厚度（Ｔｂ.Ｔｈ）進(jìn)行定量測(cè)定，分別為：（（36.０±1.8）％，（5０.7±2.7％）），（（3.18±０.15），（4.０7±０.2０）ｍｍ-1），（（193±1０），（118±6）μｍ），（（2０8±12），（287±16）μｍ），相比于對(duì)照組：（（13.０±０.8）％，（21.０±1.2）％），（（1.49±０.０9），（2.58±０.15）ｍｍ-1），（（416±24），（326±16）μｍ），（（2０9±11），（13０±7）μｍ）有明顯變化。證明ＳｉＣ-ＨＡ涂層材料可有效促進(jìn)骨整合。
4.2有機(jī)材料
骨形態(tài)發(fā)生蛋白作為重要的骨生長(zhǎng)因子，在增強(qiáng)骨整合、誘導(dǎo)骨和軟骨形成中具有重要作用。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（ＢＭＰ-2）已被證明可以有效刺激成骨細(xì)胞分化，并促進(jìn)骨愈合。Ｔａｏ等［54］利用ＢＭＰ-2的成骨特性，制備了ＴＮＴ-ＢＭＰ2-ＬＢＬｇ復(fù)合材料。先在二氧化鈦納米管上負(fù)載ＢＭＰ-2，再利用逐層組裝技術(shù)在表面覆蓋海藻酸二醛-硫酸慶大霉素／殼聚糖（ＡＤＡ-Ｇｅｎ／Ｃｈｉ）多層膜結(jié)構(gòu)，見(jiàn)圖3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，負(fù)載了ＢＭＰ-2和ＡＤＡ-Ｇｅｎ／Ｃｈｉ多層膜結(jié)構(gòu)的二氧化鈦納米管有利于成骨細(xì)胞的鋪展，成骨細(xì)胞相關(guān)基因ｍＲＮＡ表達(dá)水平較純鈦更高（Ｐ＜０.０1）。標(biāo)準(zhǔn)化后，ＴＮＴ-ＢＭＰ2-ＬＢＬｇ復(fù)合材料表面培養(yǎng)成骨細(xì)胞，Ｒｕｎｘ2，AlＰ，Ｃｏｌ-1，ＯＰＮ，ＯＣＮ在14天后表達(dá)量分別為：2.5０±０.13，2.5０±０.24，2.3０±０.22，2.6０±０.1０，2.87±０.2０。證明了ＴＮＴ-ＢＭＰ2-ＬＢＬｇ復(fù)合材料對(duì)成骨細(xì)胞分化有刺激作用。
ＬＬ-37是一種人體內(nèi)具有抗菌能力的肽類(lèi)，在宿主防御和損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮作用。近年來(lái)，ＬＬ-37促進(jìn)骨再生的功能受到關(guān)注。Ｈｅ等［55］采用微弧氧化和水熱處理兩步法制備含有羥基磷灰石沉積的鈦基底結(jié)構(gòu)，并在鈦基底上負(fù)載ＬＬ-37并包覆多巴胺。研究結(jié)果顯示，被ＬＬ-37修飾的鈦基底在體外有利于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的黏附、遷移及成骨分化。在骨缺損的大鼠模型中，用ＨＥ染色法和馬松三色染色法對(duì)動(dòng)物骨形成進(jìn)行觀察，并對(duì)新骨形成量進(jìn)行定量分析。
4周后，植入了經(jīng)ＬＬ-37修飾的鈦基底材料的動(dòng)物，新骨形成范圍為（37.3±3.2）％和（35.2±2.０）％，與羥基磷灰石沉積鈦基底材料（（26.4±2.０）％和（29.8±2.4）％）相比，有效促進(jìn)新骨的形成（Ｐ＜０.０5）。
除了對(duì)促進(jìn)骨整合、骨再生的蛋白或肽類(lèi)進(jìn)行研究外，探索抑制骨形成蛋白的抗體也是成骨性能研究的可行方向。骨硬化蛋白是一種骨形成的負(fù)調(diào)控因子，高水平的骨硬化蛋白表達(dá)可抑制骨形成，加速骨吸收，導(dǎo)致骨形成和骨吸收的失衡，骨硬化蛋白可通過(guò)Ｗｎｔ信號(hào)通路在成骨分化過(guò)程中發(fā)揮作用。Ｃｈｅｎ等［56］對(duì)骨硬化蛋白抗體進(jìn)行了研究，研究人員先在鈦基底上制備二氧化鈦納米管結(jié)構(gòu)，用多巴胺將硬化蛋白抗體偶聯(lián)到二氧化鈦納米管表面得到硬化蛋白抗體偶聯(lián)的二氧化鈦納米管結(jié)構(gòu)（ＴＮＴｓ-ｓｃｌ），后在其表面進(jìn)行鼠類(lèi)骨樣細(xì)胞（ＭＬＯ-Ｙ4）培養(yǎng)。結(jié)果顯示，ＴＮＴｓ-ｓｃｌ與ＭＬＯ-Ｙ4細(xì)胞有良好的生物相容性，同時(shí)可減少ＭＬＯ-Ｙ4細(xì)胞硬化蛋白的分泌量。硬化蛋白在Ｗｎｔ信號(hào)傳導(dǎo)中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，硬化蛋白抗體使硬化蛋白分泌量降低，極大刺激了Ｗｎｔ信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)骨相關(guān)蛋白的表達(dá)及成骨細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)骨形成和骨修復(fù)。
4.3藥物
去鐵胺（ＤＦＯ）在臨床上常用于急性鐵中毒和慢性鐵蓄積引起的疾病，有證據(jù)表明［57-58］ＤＦＯ通過(guò)激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α（ＨＩＦ-1α）信號(hào)通路促進(jìn)成骨分化和血管生成反應(yīng)。Ｒａｎ等［59］研究了二氧化鈦納米管上負(fù)載ＤＦＯ，然后通過(guò)逐層組裝（ＬＢＬ）技術(shù)沉積殼聚糖（ＣＨＩ）和明膠（Ｇｅｌ）后，得到裝載藥物的ＴＮＴ-ＤＦＯ-ＬＢＬ多層結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ＴＮＴ-ＤＦＯ-ＬＢＬ多層結(jié)構(gòu)可有效提高間充質(zhì)干細(xì)胞的黏附、增殖以及成骨分化、血管分化，同時(shí)調(diào)節(jié)了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。與Ｔｉ和ＴＮＴ?xún)山M相比較，ＴＮＴ-ＤＦＯ組和ＴＮＴ-ＤＦＯ-ＬＢＬ組ＨＩＦ-1α有更高的蛋白質(zhì)表達(dá)水平（Ｐ＜０.０5）。ＴＮＴ-ＤＦＯ-ＬＢＬ組較其他組成骨相關(guān)基因及血管生成相關(guān)基因的表達(dá)水平也有提高（Ｐ＜０.０5）。
證明了ＤＦＯ通過(guò)激活ＨＩＦ-1α信號(hào)通路上調(diào)血管生成因子的表達(dá)，促進(jìn)成骨分化相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化和血管生成。
阿侖膦酸鹽（Alｎ）和雷洛昔芬（ＲAl）是治療骨質(zhì)疏松藥物。Ｍｕ等［6０］將雷洛昔芬儲(chǔ)存于二氧化鈦納米管中，通過(guò)旋涂逐層組裝技術(shù)在二氧化鈦納米管表面覆蓋阿侖膦酸鹽接枝透明質(zhì)酸多層膜結(jié)構(gòu)，制備了ＴＮＴ／ＲAl／ＬＢＬ-Alｎ藥物輸送系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ＴＮＴ／ＲAl／ＬＢＬ-Alｎ系統(tǒng)能顯著提高成骨細(xì)胞的增殖分化，同時(shí)有效抑制破骨細(xì)胞的成熟和分化。在骨質(zhì)疏松兔模型中，Ｍｉｃｒｏ-ＣＴ和組織學(xué)分析顯示出ＴＮＴ／ＲAl／ＬＢＬ-Alｎ植入物比純鈦和二氧化鈦納米管有更好的成骨性能（Ｐ＜０.０1）。ＴＮＴ／ＲAl／ＬＢＬ-Alｎ植入物材料ＢＶ／ＴＶ和Ｔｂ.ＴＨ定量分析結(jié)果為：（26.3±2.2）％，（０.148±０.００7）ｍｍ。
4.4構(gòu)型促進(jìn)成骨
通過(guò)對(duì)鈦合金進(jìn)行的微米級(jí)和納米級(jí)表面改性，可以促進(jìn)植入物周?chē)某晒沁^(guò)程。有證據(jù)表明對(duì)鈦金屬表面進(jìn)行納米尺度修飾，可以增加蛋白質(zhì)的吸附并刺激成骨細(xì)胞遷移，從而加快骨整合速度［61-62］。Ｓｈｉｎ等［63］在純鈦表面制備了高為12０ｎｍ凹坑中孔徑為1０ｎｍ孔的納米圖案（ＥＮＦ），見(jiàn)圖4。在該材料表面進(jìn)行人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，ＥＮＦ表面可促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化（Ｐ＜０.０5）。14天后，通過(guò)光密度法對(duì)AlＰ和ＯＣＮ表達(dá)量進(jìn)行定量測(cè)定，實(shí)驗(yàn)組相比對(duì)照組增加率為：（784±15）％，（1358±366）％，證實(shí)ＥＮＦ表面人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中AlＰ和ＯＣＮ的表達(dá)水平顯著提高（Ｐ＜０.０5），ＥＮＦ表面可有效促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化。
為研究經(jīng)過(guò)表面改性的各樣品成骨性能，Ｈｕａｎｇ等［64］使用水熱法分別在濃度為1，5，1０ｍｏｌ／ＬＮａＯＨ溶液中制備了納米結(jié)構(gòu)表面，并命名為T(mén)i-1，Ti-5和Ti-1０，Ｔｉ組作為對(duì)照組，表面平整，Ti-1表現(xiàn)出納米線形態(tài)，Ti-5和Ti-1０表現(xiàn)出納米花瓣?duì)罱Y(jié)構(gòu)，見(jiàn)圖5。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，樣品Ti-5最有利于ＭＧ63細(xì)胞的成骨分化。與純鈦相比，Ti-5顯示高水平堿性磷酸酯酶活性（Ｐ＜０.０1）和成骨基因（AlＰ，Ｒｕｎｘ-2，ＯＰＧ）表達(dá)上調(diào)（Ｐ＜０.０5）。在1天、3天、7天AlＰ，Ｒｕｎｘ-2，ＯＰＧ的表達(dá)量分別為2.18±０.17，2.84±０.26，1.53±０.18；2.19±０.1０，1.5０±０.13，1.44±０.12；1.86±０.1０，1.65±０.０6，1.55±０.14。在兔股骨髁缺損模型中，12周后，Ti-5組骨再生水平（ＢＶ／ＴＶ：（18.０±０.8）％，Ｔｂ.Ｔｈ：（０.155±０.００6）ｍｍ）相比對(duì)照組顯著升高（Ｐ＜０.０1）。
Ｌｉ等［65］則評(píng)估了人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在不同直徑納米管表面上的成骨分化能力，研究人員通過(guò)電化學(xué)陽(yáng)極氧化方法在Ti-6Al-4VＥＬＩ合金表面上制備高度有序的納米管結(jié)構(gòu)。在2０Ｖ和4０Ｖ陽(yáng)極氧化后，所制備納米管直徑約為39ｎｍ和83ｎｍ。通過(guò)觀察人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在材料表面形態(tài)及黏附力、定量檢測(cè)成骨分化相關(guān)蛋白（骨鈣蛋白、骨橋蛋白）和礦化標(biāo)記物表達(dá)情況。21天后，直徑為39ｎｍ的納米管骨鈣蛋白、骨橋蛋白、二甲酚橙熒光強(qiáng)度定量值為1967０±233０，138０9±1446，13919±3154，表明其對(duì)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)成骨分化能力最強(qiáng)。
從以上研究成果中可以看出，醫(yī)用鈦合金材料促進(jìn)骨整合、骨生長(zhǎng)的最新研究進(jìn)展中，主要通過(guò)在鈦或鈦合金表面制備功能涂層，而鮮有研究通過(guò)加入合金元素制備新型鈦合金材料，可能原因：（1）利用具有潛在成骨性能的合金元素進(jìn)行新型鈦合金研發(fā)，由于元素互不熔混，如Ｔｉ和Ｍｇ元素［66］不能形成固溶體，導(dǎo)致性能不穩(wěn)定，無(wú)法作為植入物材料得到應(yīng)用；（2）添加具有潛在成骨性能的元素可能改變鈦及鈦合金材料原有力學(xué)性能指標(biāo)，如加入Ｓｉ元素的Ti-Ｓｉ合金［67］彈性模量大幅升高，達(dá)到3０6.9ＧＰａ，不再適宜作為植入物材料；（3）材料表面制備具有成骨性能涂層，可研究范圍廣，不局限于利用無(wú)機(jī)元素，可加入更多的成骨物質(zhì)，如有機(jī)物質(zhì)、藥物等；（4）材料表面制備涂層結(jié)構(gòu)，方便控制促成骨物質(zhì)的儲(chǔ)存和釋放速率，能更有效促進(jìn)骨整合和骨生長(zhǎng)。除此之外，具有潛在成骨性能納米結(jié)構(gòu)表面，也為該方向的研究提供了新的思路。
5、抗菌性能研究
植入物相關(guān)感染是植入失敗的主要原因之一，制備有抗菌性能的鈦合金材料，以減少細(xì)菌黏附及發(fā)揮有效殺菌性能是研究的關(guān)鍵。預(yù)防感染有多種策略，添加抗菌金屬元素、抗生素、抗菌肽等對(duì)鈦合金進(jìn)行表面修飾，以及鈦合金表面制備抗菌復(fù)合涂層、抗菌結(jié)構(gòu)均可達(dá)到不同程度的抗菌效果。
5.1金屬元素
此類(lèi)抗菌劑為金屬及其化合物，主要為Ａｇ，Ｃｕ，Ｚｎ元素，它們的抗菌性能依次減弱，不同元素的抗菌機(jī)制，見(jiàn)表4［68-73］。其中銀作為抗菌劑已得到廣泛研究。
5.1.1銀
Ｓａｒｒａｆ等［74］通過(guò)物理氣相沉積法和兩步陽(yáng)極氧化在Ti-6Al-4V合金上制備負(fù)載氧化銀納米顆粒的Ｔａ2Ｏ5納米管結(jié)構(gòu)，賦予其抗菌性能，并在其表面進(jìn)行大腸桿菌培養(yǎng)。結(jié)果顯示，負(fù)載氧化銀納米顆粒的Ｔａ2Ｏ5納米管結(jié)構(gòu)在2ｈ內(nèi)即可完全殺死大腸桿菌，并且在細(xì)菌培養(yǎng)24ｈ后，仍無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。證明所制備材料具有良好抗菌性能。在該材料表面進(jìn)行人成骨細(xì)胞培養(yǎng)1天、3天和7天后進(jìn)行阿爾瑪藍(lán)測(cè)定。結(jié)果顯示，負(fù)載氧化銀納米顆粒的Ｔａ2Ｏ5納米管和Ｔａ2Ｏ5納米管吸光度值分別為：（22.9±3.1）％，（42.０±3.8）％，（82.０±5.6）％和（2０.０±2.5）％，（38.1±3.3）％，（75.０±4.2）％。提示負(fù)載氧化銀納米顆粒的Ｔａ2Ｏ5納米管和Ｔａ2Ｏ5納米管吸光度值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明氧化銀納米顆粒對(duì)細(xì)胞活性無(wú)顯著影響。
Ｙｕａｎ等［75］在鈦基底上制備載銀納米顆粒的二氧化鈦納米管陣列（ＴＮＴ-Ａｇ），再采用逐層自組裝技術(shù)在二氧化鈦納米管上沉積殼聚糖和海藻酸雙醛生物活性多層膜結(jié)構(gòu)（ＴＮＴ-Ａｇ-ＬＢＬ），用以控制銀離子的釋放。細(xì)菌培養(yǎng)6ｈ后，用細(xì)菌計(jì)數(shù)法測(cè)定了ＴＮＴ-Ａｇ，ＴＮＴ-Ａｇ-ＬＢＬ對(duì)黏附細(xì)菌的抗菌率，兩種材料對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌率分別為98％，93％和96％，87％，抗菌能力較ＴＮＴ顯著提高。分別在ＴＮＴ和ＴＮＴ-Ａｇ-ＬＢＬ表面培養(yǎng)成骨細(xì)胞4天和7天，通過(guò)ＣＣＫ-8實(shí)驗(yàn)定量評(píng)估了成骨細(xì)胞的生存力。
結(jié)果顯示，兩種材料表面光密度值分別為０.66±０.０7，1.27±０.13和０.73±０.12，1.13±０.０9，兩者之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明ＴＮＴ-Ａｇ-ＬＢＬ釋放的銀離子對(duì)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)沒(méi)有不良影響，具有良好的生物相容性。
除利用Ａｇ制備抗菌涂層外，通過(guò)優(yōu)化工藝，制備具備長(zhǎng)效抗菌效果的Ti-Ａｇ合金是研究的主要方向。
Ｌｅｉ等［76］采用放電等離子燒結(jié)技術(shù)制備了不同Ａｇ含量的Ti-Ａｇ燒結(jié)合金，Ａｇ含量為０％，1％，3％和5％的合金材料分別稱(chēng)為ｓ-Ｔｉ，Ti-1Ａｇ，Ti-3Ａｇ和Ti-5Ａｇ，后用氫氟酸和硝酸酸刻蝕合金材料得到ｓ-Ｔｉ（ＡＥ），Ti-1Ａｇ（ＡＥ），Ti-3Ａｇ（ＡＥ）和Ti-5Ａｇ（ＡＥ）。在材料表面進(jìn)行金黃色葡萄球菌培養(yǎng)，利用平板計(jì)數(shù)法評(píng)價(jià)抗菌效果。結(jié)果顯示，1天后，Ti-3Ａｇ（ＡＥ）和Ti-5Ａｇ（ＡＥ）合金材料抗菌率達(dá)到97.13％和99.1０％，酸刻蝕處理后的樣品較處理前抗菌能力明顯增強(qiáng)（Ｐ＜０.０1），并且在3０天后，Ti-3Ａｇ（ＡＥ）和Ti-5Ａｇ（ＡＥ）樣品的抑菌率仍能保持在較高水平，分別為96.53％和99.０4％。由于酸蝕刻處理導(dǎo)致在合金材料表面上形成多孔和顆粒結(jié)構(gòu)，根據(jù)Ｘ射線能譜分析結(jié)果，通過(guò)酸蝕刻產(chǎn)生的顆粒包含高濃度的Ａｇ，可能是使它們具有長(zhǎng)期有效的抗菌活性的原因。不同材料表面進(jìn)行ＭＣ3Ｔ3-Ｅ1細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)行細(xì)胞活力及細(xì)胞毒性評(píng)估，結(jié)果顯示：3天和7天后，各Ti-Ａｇ（ＡＥ）材料表面的細(xì)胞活力與純鈦表面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＞０.０5），證明該合金材料無(wú)細(xì)胞毒性。
5.1.2銅
Ｈｕａｎｇ等［77］通過(guò)在鈦基底上用微弧氧化（ＭＡＯ）技術(shù)制備含銅陶瓷涂層，制備過(guò)程中添加ＣｕＳＯ4·5Ｈ2Ｏ，用０，０.2，2ｍｍｏｌ／ＬＣｕＳＯ4·5Ｈ2Ｏ處理的樣品分別稱(chēng)為ＭＡＯ，Ｃｕ（Ｌ）-ＭＡＯ和Ｃｕ（Ｈ）-ＭＡＯ。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與Ｃｕ（Ｌ）-ＭＡＯ相比Ｃｕ（Ｈ）-ＭＡＯ表面可進(jìn)一步極化巨噬細(xì)胞為Ｍ1表型［78］，這可能是由Ｃｕ（Ｈ）-ＭＡＯ表面釋放了較高濃度銅離子所致。與ＭＡＯ和Ｃｕ（Ｌ）-ＭＡＯ兩組相比，在Ｃｕ（Ｈ）-ＭＡＯ表
面培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的攝取和殺滅率（（86.5±4.8）％）均有提高（Ｐ＜０.０1）。在Ｃｕ（Ｈ）-ＭＡＯ／巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)基上培養(yǎng)的成骨樣細(xì)胞膠原蛋白合成量（０.186±０.０7）和細(xì)胞外基質(zhì)礦化量（1.419±０.０18）較ＭＡＯ樣品組有顯著的升高（Ｐ＜０.０1），表明Ｃｕ（Ｈ）-ＭＡＯ表面可有效提高巨噬細(xì)胞的殺菌能力，無(wú)細(xì)胞毒性且具有成骨作用。Ｈｕａｎｇ等［79］同樣采用微弧氧化的方法，在鈦基底上制備含銅的微／納米形生物陶瓷（Ｃｕ-Ｈｉｅｒ-Ｔｉ）表面結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，通過(guò)鈣黃綠素-ＡＭ染色法和ＣＣＫ-8法評(píng)估材料表面巨噬細(xì)胞活力和增殖，與鈦表面相比，巨噬細(xì)胞在Ｃｕ-Ｈｉｅｒ-Ｔｉ表面第1天的活力和增殖稍有增強(qiáng)（Ｐ＜０.０5）。在Ｃｕ-Ｈｉｅｒ-Ｔｉ表面生長(zhǎng)的巨噬細(xì)胞其殺菌作用比鈦表面的巨噬細(xì)胞殺菌作用更強(qiáng)（Ｐ＜０.０1），殺菌率達(dá)到了（72.０±5.3）％。上述結(jié)果提示將銅摻入生物材料可以賦予材料炎癥調(diào)節(jié)特性，通過(guò)激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)成骨作用和殺菌性能。
Ｗａｎｇ等［8０］通過(guò)電弧熔煉技術(shù)制備了含3％，5％和7％Ｃｕ的二元Ti-Ｃｕ合金，并設(shè)計(jì)不同的退火工藝，分別在74０，83０℃和91０℃下退火。在各材料表面進(jìn)行金黃色葡萄球菌培養(yǎng)，24ｈ后，采用平板計(jì)數(shù)法進(jìn)行細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)。結(jié)果顯示，以純鈦?zhàn)鳛閷?duì)照組，74０℃下退火的Ti-3Ｃｕ，Ti-5Ｃｕ和Ti-7Ｃｕ合金均顯示出較好的抗菌效果，抗菌率達(dá)到95％以上。其他Ti-Ｃｕ樣品的抗菌率也可達(dá)到9０％以上，表明Ti-Ｃｕ合金中Ｃｕ元素的添加可以有效起到殺菌作用，并可通過(guò)制備工藝對(duì)抗菌效果進(jìn)行調(diào)節(jié)。
5.1.3鋅
Ｄｅｎｇ等［81］在乙基纖維素輔助下通過(guò)溶膠凝膠和堿熱處理組合技術(shù)構(gòu)建了摻鋅的納米網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將添加不同濃度（０，０.1，０.3ｍｏｌ／Ｌ和０.4ｍｏｌ／Ｌ）的ＺｎＣｌ2所制備的樣品表示為T(mén)i-Ｚｎ０，Ti-Ｚｎ０.1，Ti-Ｚｎ０.3和Ti-Ｚｎ０.4。使用分光光度計(jì)測(cè)量不同樣本上4天和7天后成骨細(xì)胞的細(xì)胞活力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ti-Ｚｎ０.3相比其他樣品和純鈦具有更高的細(xì)胞活力（Ｐ＜０.０1），測(cè)量值分別為０.87±０.０9，1.2０±０.1０。將不同樣品在ＰＢＳ溶液中浸泡不同的時(shí)間（０，1，4天和7天），金黃色葡萄球菌和大腸桿菌培養(yǎng)結(jié)果顯示，與Ｔｉ，Ti-Ｚｎ０，Ti-Ｚｎ０.1相比，Ti-Ｚｎ０.3和Ti-Ｚｎ０.4具有更強(qiáng)的抗菌潛能。相比其他三組樣品，Ti-Ｚｎ０.3和Ti-Ｚｎ０.4可分別保持4天（Ｐ＜０.０1）和7天（Ｐ＜０.０1）的抗菌性能，分光光度計(jì)下金黃色葡萄球菌和大腸桿菌測(cè)量值分別為：Ti-Ｚｎ０.3（4天：０.85±０.０6，０.86±０.０4），Ti-Ｚｎ０.4（7天：０.79±０.０8，０.85±０.０5）。
5.2抗生素
抗生素在處理細(xì)菌引起的感染中發(fā)揮重要作用，制備表面含有抗生素的鈦合金材料，在預(yù)防以及治療植入物相關(guān)感染具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。根據(jù)常見(jiàn)致病細(xì)菌種類(lèi)，選用細(xì)菌敏感的抗生素可達(dá)到良好的抗菌效果，常選用的抗生素包括：萬(wàn)古霉素、慶大霉素、頭孢他啶等。
Ｆａｔｈｉ等［82］通過(guò)電化學(xué)陽(yáng)極氧化法在鈦基底上制備二氧化鈦納米管結(jié)構(gòu)，直徑為11０～12０ｎｍ，長(zhǎng)度為4０μｍ，在二氧化鈦納米管結(jié)構(gòu)中加入萬(wàn)古霉素，再將絲素蛋白納米纖維覆蓋在二氧化鈦納米管的表面，用以控制萬(wàn)古霉素的釋放。研究表明，含有萬(wàn)古霉素的納米管可有效減少金黃色葡萄球菌的細(xì)菌黏附，通過(guò)調(diào)節(jié)絲素蛋白納米纖維的尺寸（樣品Ａ：（345.584±98.174）ｎｍ，樣品Ｂ：（283.641±64.279）ｎｍ，樣品Ｃ：（176.362±34.216）ｎｍ）調(diào)節(jié)萬(wàn)古霉素釋放時(shí)間。樣品Ｃ在24ｈ后對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌圈直徑為11±2ｎｍ。樣品Ｃ可以使萬(wàn)古霉素6ｈ爆發(fā)釋放量由81％下降到29％，釋放天數(shù)可至3０天以上，可達(dá)到更好的持續(xù)抗菌效果。Ｄａｖｉｄ等［83］制備了明膠-鍶復(fù)合羥基磷灰石（ＨＧ）支架，將負(fù)載０.5％和1％萬(wàn)古霉素的殼聚糖-明膠聚電解質(zhì)復(fù)合物與明膠-鍶復(fù)合羥基磷灰石支架結(jié)合稱(chēng)為ＨＶ1和ＨＶ2，通過(guò)多巴胺處理將支架錨定在鈦金屬表面上。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ＨＶ1支架對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株的細(xì)菌生長(zhǎng)能力有明顯的抑制作用，抑制率達(dá)到85.47％。而ＨＶ2支架對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌菌株的抑制率分別為99.45％和98.22％。
說(shuō)明ＨＶ2支架對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌均具有良好的抗菌效果。另通過(guò)測(cè)定不同支架上大鼠脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的活力發(fā)現(xiàn)，ＨＶ2支架的細(xì)胞活力（（126.12±5０.9）％）明顯高于ＨＶ1（（116.36±1.０6）％），ＨＧ（（97.59±14.86）％）和純鈦（（95.59±3.12）％）樣品，說(shuō)明萬(wàn)古霉素對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性作用。
Ｌｉｕ等［84］在鈦襯底上用陽(yáng)極氧化方法制備了二氧化鈦納米管陣列，用以負(fù)載慶大霉素，后采用逐層自組裝技術(shù)將殼聚糖／海藻酸鈉多層膜覆蓋在二氧化鈦納米管陣列上。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過(guò)ＣＣＫ-8法測(cè)定純鈦、二氧化鈦納米管和裝載了慶大霉素并用生物活性膜密封的二氧化鈦納米管的細(xì)菌生存力和細(xì)胞活力。
結(jié)果顯示，與純鈦、二氧化鈦納米管相比，金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的細(xì)菌活力在與裝載慶大霉素的多層膜二氧化鈦納米管表面接觸后明顯降低（Ｐ＜０.０1），光密度值為０.248±０.０62，０.319±０.０44。另外，通過(guò)ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ染色測(cè)定和ＣＬＳＭ圖像證實(shí)實(shí)驗(yàn)所制備的復(fù)合材料具有抗菌活性。3種材料表面分別培
養(yǎng)成骨細(xì)胞，4天后，二氧化鈦納米管和裝載慶大霉素的多層膜二氧化鈦納米管表面的成骨細(xì)胞活力比純鈦表面更高（Ｐ＜０.０5），光密度值分別為：０.66０±０.０71，０.638±０.０61，０.54０±０.０57。7天后三組之間成骨細(xì)胞活力沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
Ｌｅｅ等［85］將聚乙烯亞胺（ＰＥＩ）引入到聚多巴胺（ＰＤＡ）修飾的鈦基底上，得到富含胺的材料表面，然后表面用頭孢他啶（ＣＦＴ）進(jìn)行修飾，得到Ti-ＰＤＡ-ＰＥＩ-ＣＦＴ結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示，體外細(xì)菌培養(yǎng)24ｈ后，Ti-ＰＤＡ-ＰＥＩ-ＣＦＴ材料表面銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌細(xì)菌存活數(shù)量分別為18，（174±1０）ｍｍ-2，相比于純鈦表面細(xì)菌存活明顯減少（Ｐ＜０.００1）。Ti-ＰＤＡ-ＰＥＩ-ＣＦＴ材料表面進(jìn)行脂肪源干細(xì)胞培養(yǎng)1天、3天和7天后，細(xì)胞存活率（（1０7.6±1.1）％，（172.9±2.8）％，（294.０±15.6）％）相比于純鈦表面的細(xì)胞存活率（（1００±3.2）％，（136.7±1.1）％，（254±15.7）％）有顯著的提高（Ｐ＜０.００1），說(shuō)明該材料無(wú)細(xì)胞毒性。
5.3仿生結(jié)構(gòu)
近幾年來(lái)，利用納米結(jié)構(gòu)給予細(xì)菌足夠的機(jī)械作用力以導(dǎo)致其死亡并阻止生物膜形成受到廣泛關(guān)注，這種納米結(jié)構(gòu)是受到蟬翼、蜻蜓翼等昆蟲(chóng)翅膀上發(fā)現(xiàn)的納米表面結(jié)構(gòu)可有效殺死各種細(xì)菌的啟發(fā)［86-87］，許多研究嘗試使用不同的方法和材料來(lái)制備這種仿生材料。
ＳｊOｓｔｒOｍ 等［88］用熱氧化方法在Ti-6Al-4V合金表面制備直徑約2０ｎｍ的納米釘結(jié)構(gòu)。與對(duì)照組相比，ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ染色結(jié)果顯示納米釘表面上更多的大腸桿菌死亡，納米釘表面細(xì)菌懸浮液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生存能力降低了4０％，證明納米釘表面結(jié)構(gòu)由于其尖銳的尖端或邊緣，對(duì)大腸桿菌有殺菌作用，從而減少細(xì)菌定殖。Ｌｉｎｋｌａｔｅｒ等［89］在鈦基底上通過(guò)離子蝕刻方法制備了微柱狀陣列，經(jīng)過(guò)不同的刻蝕時(shí)間處理，基底表面呈現(xiàn)出不同的結(jié)構(gòu)，見(jiàn)圖6。經(jīng)過(guò)3０ｍｉｎ蝕刻的鈦基底表面對(duì)銅綠假單胞菌具有最高抗菌效率，為（87.０±2.０）％，經(jīng)過(guò)4０ｍｉｎ刻蝕的鈦基底表面具有對(duì)金黃色葡萄球菌最高抗菌效率，為（72.5±13.０）％。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，經(jīng)過(guò)4０ｍｉｎ蝕刻的材料對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有良好殺菌效果。
6、結(jié)束語(yǔ)
醫(yī)用鈦及鈦合金由于其良好的性能作為骨科植入物材料發(fā)揮著重要的作用，但因具有較高彈性模量，以及在生物體內(nèi)耐腐蝕、耐磨性較弱，作為植入物材料存在一定局限性。優(yōu)化或改善鈦及鈦合金相關(guān)生物學(xué)性能，解決材料存在的問(wèn)題，探索方向主要集中在以下4個(gè)方面：
（1）開(kāi)發(fā)新型β鈦合金，合理添加合金元素、優(yōu)化合金元素組成，改善合金材料力學(xué)性能，降低其彈性模量，增強(qiáng)硬度和強(qiáng)度等指標(biāo)。
（2）加強(qiáng)表面改性方向研究，提高醫(yī)用鈦合金材料生物活性，增強(qiáng)耐腐蝕性、耐磨性以適應(yīng)體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境。
（3）制備具有復(fù)合性能的醫(yī)用植入物材料，使其在臨床中具有更加優(yōu)秀的綜合應(yīng)用價(jià)值。
（4）開(kāi)發(fā)低成本β鈦合金植入物材料，使普通人群能夠承受相關(guān)費(fèi)用以得到廣泛應(yīng)用。
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基金項(xiàng)目：右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院高層次人才科研項(xiàng)目（Ｒ2０1963０1，Ｒ2０1963０6）
收稿日期：2０2０-０4-28；修訂日期：2０2０-０6-18
通訊作者：王立強(qiáng)（198０-），男，副研究員，博士，研究方向：生物醫(yī)用鈦 合金和鈦基復(fù)合材料的制備、加工和分析，聯(lián)系地址：上海市閔行區(qū)東 川路8００號(hào)上海交通大學(xué)金屬基復(fù)合材料國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（2００24０）， Ｅ-ｍａｉｌ：ｗａｎｇ＿ｌｉｑｉａｎｇ＠ｓｊｔｕ.ｅｄｕ.ｃｎ；
唐毓金（1966-），男，教授，博士， 研究方向：股骨頭缺血性壞死的階梯性個(gè)體化治療和基因分子水平研 究，脊柱相關(guān)疾病的基礎(chǔ)及臨床研究，骨腫瘤基礎(chǔ)及臨床研究，聯(lián)系地 址：廣西壯族自治區(qū)百色市中山二路18號(hào)右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 （533０００），Ｅ-ｍａｉｌ：ｔａｎｇｙｕｊｉｎ1967＠163.ｃｏｍ
tag標(biāo)簽:鈦合金